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商品名稱(chēng):北京四環(huán)制藥鹽酸納美芬注射液

批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字3H1001222

功能主治:用于完全或部分逆轉(zhuǎn)阿片類(lèi)藥物的作用，包括由天然的或合成的阿片類(lèi)藥物引起的呼吸抑制。

用法用量:納美芬注射液一般為靜注，也可肌注或皮下注射。一般原則：本品可通過(guò)劑量滴定逆轉(zhuǎn)不期望的阿片類(lèi)作用。因?yàn)椴黄谕�逆轉(zhuǎn)痛覺(jué)缺失而引起危害或產(chǎn)生撤藥反應(yīng)，一旦達(dá)到了足夠的逆轉(zhuǎn)效果，就不應(yīng)繼續(xù)用藥。逆轉(zhuǎn)術(shù)后阿片類(lèi)藥物抑制的推薦劑量：使用100μg/ml的劑量濃度，見(jiàn)表1的初始劑量。術(shù)后使用納美芬治療的目的是為了逆轉(zhuǎn)阿片類(lèi)藥物過(guò)度的抑制作用，而不是引起完全的逆轉(zhuǎn)和急性疼痛。初始劑量為0.25μg/kg，2-5分鐘后可增加劑量0.25μg/kg，當(dāng)達(dá)到了預(yù)期的阿片類(lèi)藥物逆轉(zhuǎn)作用后立即停藥。累積劑量大于1.0μg/kg不會(huì)增加療效。表1：逆轉(zhuǎn)術(shù)后阿片類(lèi)藥物抑制作用的初始劑量對(duì)已知的心血管高危患者用藥時(shí)，應(yīng)將本品與氯化鈉注射液或無(wú)菌注射用水按1:1的比例稀釋,并使用0.1μg/kg作為初始劑量和增加劑量。對(duì)阿片類(lèi)藥物耐受或產(chǎn)生軀體依賴(lài)的患者：納美芬對(duì)阿片類(lèi)藥物耐受或軀體依賴(lài)的患者能引起急性戒斷癥狀。在初次或持續(xù)用藥時(shí)應(yīng)密切觀察這些患者是否出現(xiàn)戒斷癥狀。至少應(yīng)在2-5分鐘后再次用藥，以增加劑量達(dá)到最大療效。重復(fù)用藥：如果呼吸抑制復(fù)發(fā)，應(yīng)再增加劑量來(lái)達(dá)到臨床治療效果，補(bǔ)充劑量應(yīng)該采用靜脈滴注的給藥方式，以避免逆轉(zhuǎn)作用過(guò)度。

通用名稱(chēng)：
鹽酸納美芬注射液

功能主治：
?用于完全或部分逆轉(zhuǎn)阿片類(lèi)藥物的作用，包括由天然的或合成的阿片類(lèi)藥物引起的呼吸抑制。

用法用量：
納美芬注射液一般為靜注，也可肌注或皮下注射。
一般原則：
本品可通過(guò)劑量滴定逆轉(zhuǎn)不期望的阿片類(lèi)作用。因?yàn)椴黄谕�逆轉(zhuǎn)痛覺(jué)缺失而引起危害或產(chǎn)生撤藥反應(yīng)，一旦達(dá)到了足夠的逆轉(zhuǎn)效果，就不應(yīng)繼續(xù)用藥。
逆轉(zhuǎn)術(shù)后阿片類(lèi)藥物抑制的推薦劑量：
使用100μg/ml的劑量濃度，見(jiàn)表1的初始劑量。
術(shù)后使用納美芬治療的目的是為了逆轉(zhuǎn)阿片類(lèi)藥物過(guò)度的抑制作用，而不是引起完全的逆轉(zhuǎn)和急性疼痛。初始劑量為0.25μg/kg，2-5分鐘后可增加劑量0.25μg/kg，當(dāng)達(dá)到了預(yù)期的阿片類(lèi)藥物逆轉(zhuǎn)作用后立即停藥。累積劑量大于1.0μg/kg不會(huì)增加療效。
表1：逆轉(zhuǎn)術(shù)后阿片類(lèi)藥物抑制作用的初始劑量

對(duì)已知的心血管高�；颊哂盟帟r(shí)，應(yīng)將本品與氯化鈉注射液或無(wú)菌注射用水按1:1的比例稀釋,并使用0.1μg/kg作為初始劑量和增加劑量。
對(duì)阿片類(lèi)藥物耐受或產(chǎn)生軀體依賴(lài)的患者：
納美芬對(duì)阿片類(lèi)藥物耐受或軀體依賴(lài)的患者能引起急性戒斷癥狀。在初次或持續(xù)用藥時(shí)應(yīng)密切觀察這些患者是否出現(xiàn)戒斷癥狀。至少應(yīng)在2-5分鐘后再次用藥，以增加劑量達(dá)到最大療效。
重復(fù)用藥：
如果呼吸抑制復(fù)發(fā)，應(yīng)再增加劑量來(lái)達(dá)到臨床治療效果，補(bǔ)充劑量應(yīng)該采用靜脈滴注的給藥方式，以避免逆轉(zhuǎn)作用過(guò)度。

不良反應(yīng)：
對(duì)健康用藥者，即使劑量達(dá)到推薦劑量的15倍或15倍以上，納美芬的耐受性都很好、沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對(duì)少數(shù)患者，當(dāng)本品的劑量超過(guò)推薦劑量時(shí)，納美芬產(chǎn)生的癥狀顯示出對(duì)內(nèi)源性阿片類(lèi)藥物（例如以前報(bào)道的其它麻醉劑拮抗劑）作用的逆轉(zhuǎn)。這些癥狀（如惡心、寒戰(zhàn)、肌痛、煩躁不安、腹部痙攣和關(guān)節(jié)痛）常為一過(guò)性的且發(fā)生率低。
對(duì)術(shù)后或阿片類(lèi)藥物過(guò)量患者使用臨床推薦劑量后出現(xiàn)預(yù)期的阿片類(lèi)戒斷癥狀，后來(lái)發(fā)現(xiàn)這些患者都使用過(guò)阿片類(lèi)藥物。使用納美芬出現(xiàn)的戒斷癥狀與使用其它阿片類(lèi)拮抗劑出現(xiàn)的類(lèi)似，術(shù)后低劑量用藥出現(xiàn)的戒斷癥狀是一過(guò)性的，對(duì)藥物過(guò)量患者大劑量用藥后出現(xiàn)的戒斷癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。
據(jù)報(bào)道術(shù)后使用納美芬與使用生物等效劑量的納洛酮出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速和惡心的頻率是相同的。當(dāng)用藥劑量只能部分逆轉(zhuǎn)阿片類(lèi)作用時(shí)這兩種不良反應(yīng)的發(fā)生率低，隨著劑量的增加其發(fā)生率也隨之增加。因此，推薦劑量為術(shù)后使用時(shí)不超過(guò)1.0μg/kg，治療阿片類(lèi)藥物過(guò)量時(shí)不超過(guò)1.5mg/70kg。根據(jù)國(guó)外臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，對(duì)納美芬常見(jiàn)不良反應(yīng)列表如下：
發(fā)生率超過(guò)1%的常見(jiàn)不良反應(yīng)（所有患者、所有臨床病例）

發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)
心血管系統(tǒng)：心動(dòng)過(guò)緩、心律失常；
消化道：腹瀉、口干；
神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、神經(jīng)衰弱、激動(dòng)、神經(jīng)過(guò)敏、震顫、意識(shí)錯(cuò)亂、戒斷癥狀、肌痙攣；
呼吸道：咽炎；
皮膚：瘙癢；
泌尿道：尿潴留。
在本品的使用劑量超過(guò)推薦劑量時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率增高。
實(shí)驗(yàn)室結(jié)果：據(jù)報(bào)道對(duì)術(shù)后用藥患者進(jìn)行的研究中，磷酸肌酸激酶（CPK）值一過(guò)性增高，發(fā)生率為0.5%。研究認(rèn)為該值的增高與手術(shù)有關(guān)而與納美芬的使用無(wú)關(guān)。使用納美芬或納洛酮的患者中有0.3%出現(xiàn)天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）增高。目前還不清楚該發(fā)現(xiàn)是否具有臨床顯著意義。在臨床試驗(yàn)中未觀察到納美芬或納洛酮引起的肝炎或肝損傷。

禁忌：
禁用于已知對(duì)本品過(guò)敏者。

注意事項(xiàng)：
緊急使用納美芬注射液
本品與其它同類(lèi)藥一樣，不是治療通氣衰竭的主要手段。在大部分緊急情況下，應(yīng)先建立人工氣道、輔助通氣、給氧和建立循環(huán)通道。
復(fù)發(fā)呼吸抑制的危險(xiǎn)
長(zhǎng)期使用阿片類(lèi)藥物（如美沙酮和左-α-醋美沙朵（LAAM））可能延長(zhǎng)呼吸抑制。因?yàn)槭艿铰樽韯�、神�?jīng)肌肉抑制劑和其它藥物的作用影響，術(shù)后和藥物過(guò)量后出現(xiàn)的呼吸抑制都很復(fù)雜。同時(shí)，納美芬的作用時(shí)間較納洛酮長(zhǎng)，應(yīng)提醒醫(yī)生注意可能出現(xiàn)呼吸抑制的復(fù)發(fā)，即使在最初使用了足夠的納美芬治療反應(yīng)后也應(yīng)注意。使用納美芬治療的患者應(yīng)持續(xù)觀察，直到醫(yī)生認(rèn)為患者復(fù)發(fā)呼吸抑制的發(fā)生率很低時(shí)。
麻醉拮抗劑對(duì)心血管的危害
據(jù)報(bào)道，肺水腫、心血管異常、低血壓、高血壓、室性心動(dòng)過(guò)速和室性纖顫與術(shù)后和緊急情況下使用阿片類(lèi)抑制劑有關(guān)。在多數(shù)病例中，這些反應(yīng)都是阿片類(lèi)藥物作用突然逆轉(zhuǎn)引起的。
雖然納美芬可安全地用于有心臟病史的患者，但對(duì)于心血管高危患者或使用了可能有心臟毒性藥物的患者應(yīng)慎用該類(lèi)藥物。
戒斷反應(yīng)的危險(xiǎn)
納美芬像其它阿片類(lèi)拮抗劑一樣，會(huì)出現(xiàn)急性戒斷反應(yīng)癥狀。因此，在對(duì)阿片類(lèi)藥物出現(xiàn)軀體依賴(lài)或手術(shù)中使用了大劑量阿片類(lèi)藥物的患者用藥時(shí)應(yīng)格外謹(jǐn)慎。在術(shù)后草率或過(guò)量使用阿片類(lèi)藥物拮抗劑會(huì)引起高血壓、心動(dòng)過(guò)速、并增加處于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥高危狀態(tài)患者的死亡率。
對(duì)丁丙諾啡不完全的逆轉(zhuǎn)作用：
臨床前試驗(yàn)證實(shí)10mg/kg（人最大推薦劑量的437倍）納美芬在動(dòng)物模型中對(duì)丁丙諾啡能產(chǎn)生不完全的逆轉(zhuǎn)作用。這是由于丁丙諾啡對(duì)阿片受體親和力強(qiáng)，被置換的速度慢，因此納美芬不能完全逆轉(zhuǎn)丁丙諾啡的呼吸抑制作用。

成份：
【化學(xué)名稱(chēng)】17-環(huán)丙基甲基-4,5α-環(huán)氧基-6-亞甲基嗎喃-3,14-二醇鹽酸鹽。

性狀：
本品為無(wú)色澄明液體。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
在生殖試驗(yàn)中，對(duì)大鼠和兔子分別口服納美芬1200mg/m2/day和2400mg/m2/day，對(duì)兔子靜注納美芬96mg/m2/day（人用劑量的114倍），未發(fā)現(xiàn)對(duì)生殖能力的影響和對(duì)胎兒的危害。不過(guò)，還未對(duì)妊娠婦女進(jìn)行足夠的相關(guān)對(duì)照試驗(yàn)。因?yàn)楦鶕?jù)動(dòng)物的生殖試驗(yàn)結(jié)果不能預(yù)測(cè)人類(lèi)的反應(yīng)，因此在確定必須使用本品時(shí)才用于妊娠患者。
納美芬及其代謝物可分泌到大鼠乳汁中，在大量用藥后1小時(shí)達(dá)到血藥濃度的三倍，24小時(shí)降低至血藥濃度的一半。因?yàn)檫�沒(méi)有相關(guān)的臨床報(bào)道，因此在哺乳患者使用納美芬時(shí)應(yīng)注意。

兒童用藥：
本品用于兒童患者的有效性和安全性尚未建立。
本品用于新生兒患者的有效性和安全性尚未建立。在一項(xiàng)臨床前研究中，在整個(gè)母體泌乳期間，對(duì)大鼠幼崽皮下注射205mg/m2/day的納美芬并不產(chǎn)生不良事件。一項(xiàng)評(píng)估經(jīng)動(dòng)脈和靜脈對(duì)動(dòng)物給予納美芬的刺激性的臨床前研究顯示，納美芬無(wú)血管刺激性。
只有在治療醫(yī)師認(rèn)為納美芬的預(yù)期收益大于其風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能（且僅限于）在新生兒復(fù)蘇時(shí)使用。

老年用藥：
對(duì)老年男性志愿者靜注0.5-2mg納美芬后，AUC0-inf與劑量呈比例關(guān)系。靜注1mg納美芬后，年輕組（19-32歲）和老年組（62-80歲）在血漿清除率、表觀分布容積或半衰期上無(wú)顯著性差異。納美芬在老年組的濃度要高些，因此表觀中心分布容積降低（年輕組：3.9±1.1L/kg，老年組：2.8±1.1L/kg），降低程度與年齡相關(guān)。同時(shí)老年組納美芬的最初血漿濃度一過(guò)性增高，因此需要考慮調(diào)整劑量。

藥物相互作用：
在使用苯二氮卓類(lèi)、吸入性麻醉劑、肌肉松弛劑和肌肉松弛拮抗劑后使用納美芬會(huì)引起感覺(jué)缺失。本品還可用于門(mén)診病人，用于有意識(shí)的鎮(zhèn)靜患者和多種藥物過(guò)量使用的緊急情況。未觀察到有害的藥物相互作用。
臨床前試驗(yàn)顯示氟馬西尼和納美芬能誘發(fā)動(dòng)物的癲癇發(fā)作。聯(lián)用氟馬西尼和納美芬產(chǎn)生的癲癇發(fā)作比在嚙齒動(dòng)物試驗(yàn)中預(yù)計(jì)的少，因?yàn)閱为?dú)使用藥物就可達(dá)到預(yù)期的效果。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，不能預(yù)計(jì)聯(lián)用這兩種藥物會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，但應(yīng)知道納美芬與這類(lèi)藥物聯(lián)用可能引起癲癇。

藥理作用：
藥理作用
納美芬為阿片拮抗劑，是納曲酮的6-亞甲基類(lèi)似物。納美芬能抑制或逆轉(zhuǎn)阿片藥物的呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和低血壓作用。藥效學(xué)研究顯示，在完全逆轉(zhuǎn)劑量下納美芬的作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于納洛酮。納美芬無(wú)阿片激動(dòng)活性，不產(chǎn)生呼吸抑制、致幻效應(yīng)或瞳孔縮小。在無(wú)阿片激動(dòng)劑存在時(shí)給予納美芬未見(jiàn)藥理學(xué)作用。
研究中未見(jiàn)納美芬的耐受性、軀體依賴(lài)性或?yàn)E用傾向。在阿片依賴(lài)者中，納美芬可產(chǎn)生急性戒斷癥狀。
毒理研究
致癌作用，致突變作用，對(duì)生殖力的損害
納美芬在5個(gè)細(xì)菌菌株的埃姆斯（Ames）試驗(yàn)和小鼠淋巴瘤測(cè)定中均無(wú)致突變活性。在小鼠微核試驗(yàn)與大鼠細(xì)胞形成骨髓分析中，均未觀察到納美芬的誘裂活性。然而，不存在外源性代謝活化作用時(shí)，納美芬確實(shí)在人類(lèi)淋巴細(xì)胞中期分析中顯示微弱而顯著的誘裂活性；存在外源性代謝活化作用時(shí)，納美芬不顯示這種致畸變活性�？诜�給予劑量多至1200mg/m2/day的納美芬并不影響大鼠的生殖力，繁殖性能以及后代存活率。

藥物過(guò)量：
在沒(méi)有阿片受體激動(dòng)劑的情況下，對(duì)健康志愿者靜脈給予劑量高達(dá)24mg的納美芬，不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，嚴(yán)重的癥狀或體征，也沒(méi)有臨床顯著的實(shí)驗(yàn)室異常結(jié)果。像所有阿片受體拮抗劑一樣，對(duì)阿片類(lèi)藥物有軀體依賴(lài)性的患者使用納美芬，可以導(dǎo)致催促戒斷反應(yīng)，而且戒斷反應(yīng)引起的癥狀可能需要臨床關(guān)注。對(duì)這些病例應(yīng)該采用對(duì)癥治療和支持療法。為了克服完全阻斷，對(duì)接受阿片受體拮抗劑的患者給予大劑量的阿片類(lèi)藥物可以導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

藥代動(dòng)力學(xué)：
在靜脈給藥0.5mg～2.0mg情況下，納美芬的藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成比例。對(duì)成年男性志愿者靜脈給予1mg納美芬后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)列于表2。
表2:成年男性靜脈給予納美芬1mg之后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)平均值（CV％）

吸收
在12名男性志愿者身上，相對(duì)于靜脈給藥，肌注或皮下給予納美芬的生物利用度是完全的。肌注與皮下給藥的相對(duì)生物利用度分別為101.5%±8.1%（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）與99.7%±6.9%。納美芬的主要給藥方法是靜脈推注。然而，如果不能建立靜脈通路，納美芬也可以通過(guò)肌注或皮下給藥。在肌注與皮下給藥后，納美芬的血漿達(dá)峰時(shí)間分別為2.3±1.1小時(shí)與1.5±1.2小時(shí)。因此，在緊急狀況下給予1mg納美芬之后，可在5～15分鐘之內(nèi)達(dá)到治療性血漿濃度。因?yàn)榧∽⑴c皮下給藥的吸收速度的變動(dòng)性較大，而且藥效無(wú)法滴定，如果用這兩種給藥途徑多次重復(fù)給藥時(shí)要特別小心。
分布
經(jīng)腸道外給予1mg納美芬之后即迅速分布。在一項(xiàng)大腦受體占領(lǐng)研究中，1mg納美芬在給藥后5分鐘之內(nèi)可以阻斷80％以上的腦內(nèi)阿片受體。中央室表觀分布容積（Vc）與穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vdss）分別為3.9±1.1L/kg與8.6±1.7L/kg。超濾研究表明，在0.1～0.2μg/mL的濃度范圍內(nèi)，45％（CV4.1％）的納美芬與血漿蛋白結(jié)合。一項(xiàng)對(duì)納美芬在人血分布的體外測(cè)定表明，67％（CV8.7％）的納美芬分布于紅細(xì)胞中，另有39％（CV6.4％）分布于血漿中。在全血的額定濃度范圍為0.376～30ng/mL時(shí)，全血與血漿的濃度比為1.3（CV6.6％）。
代謝
納美芬主要通過(guò)葡萄糖醛酸結(jié)合作用經(jīng)肝臟代謝，并經(jīng)尿液排泄。納美芬也轉(zhuǎn)化為極少量的N-脫烷基化代謝產(chǎn)物。納美芬葡萄糖醛酸結(jié)合物沒(méi)有活性，而N-脫烷基化代謝產(chǎn)物的藥理學(xué)活性極小。<5%的納美芬以原形經(jīng)尿液排泄。納美芬劑量的17%經(jīng)糞便排泄。一些受試者的血漿藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)提示，納美芬經(jīng)歷肝腸循環(huán)。
排泄
對(duì)正常男性（年齡19-32歲）靜脈給予1mg納美芬之后，其血漿濃度呈雙指數(shù)形式下降，而且其再分布半衰期與末端消除半衰期分別為41±34分鐘與10.8±5.2小時(shí)。納美芬的全身清除率為0.8±0.2L/hr/kg，其腎臟清除率為0.08±0.04L/hr/kg。
特殊人群
老年人
對(duì)老年男性受試者靜脈給予0.5～2mg納美芬之后，發(fā)現(xiàn)其AUC0-inf與劑量成正比。靜脈給予1mg納美芬之后，青年（19～32歲）與老年（62～80歲）男性受試者的血漿清除率、穩(wěn)態(tài)分布容積與半衰期均無(wú)顯著性差異。
中央室分布容積明顯隨年齡增大而減少（青年人：3.9±1.1L/kg，老年人:2.8±1.1L/kg），導(dǎo)致老年組納美芬的初始濃度更大。老年人血漿納美芬的初始濃度升高是一過(guò)性的，因此在老年組中不需要調(diào)整劑量。對(duì)老年人靜脈給予1mg納美芬之后，未發(fā)現(xiàn)臨床不良事件。
肝功能受損患者
患肝病的受試者（0.56±0.21L/hr/kg）與配對(duì)的正常對(duì)照組（0.78±0.24L/hr/kg）相比，其納美芬的血漿清除率下降28.3%。肝功能受損受試者的消除半衰期為11.9±2.0小時(shí)，比正常對(duì)照（10.2±2.2小時(shí)）有所升高。因?yàn)榧{美芬用于急救治療，所以不推薦對(duì)其進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎功能受損的患者
患終末期腎病(ESRD)的人群與正常受試者(0.79±0.24L/hr/kg)相比，其納美芬的血漿清除率在透析間期(0.57±0.20L/hr/kg)與透析期(0.59±0.18L/hr/kg)分別下降27%與25%。ESRD患者(26.1±9.9小時(shí))比正常受試者(10.2±2.2)的消除半衰期延長(zhǎng)。（見(jiàn)劑量和用法.）
性別差異
目前尚無(wú)足夠的藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)“納美芬的藥代動(dòng)力學(xué)是否存在性別差異”這一問(wèn)題作出肯定判斷。

貯藏：
密閉，在涼暗處（避光并不超過(guò)20℃）保存。

藥品有效期：
12個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
YBH04132012

說(shuō)明書(shū)修訂日期：
2012-12-31