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商品名稱(chēng):弗隆

批準(zhǔn)文號(hào):14014029H

功能主治:對(duì)絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。對(duì)已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽(yáng)性、孕激素受體陽(yáng)性或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。

用法用量:本品的推薦劑量為2.5mg，每日一次。以本品作為輔助治療時(shí)，應(yīng)服用5年或直到病情復(fù)發(fā)（以先發(fā)生為準(zhǔn)）。在來(lái)曲唑?qū)Ρ人�莫昔芬作為輔助治療的大型關(guān)鍵研究中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物序貫給藥與來(lái)曲唑持續(xù)用藥5年相比，療效或安全性方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)。對(duì)于已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的患者，應(yīng)連續(xù)服用本品直到病情復(fù)發(fā)。對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病患者，本品的治療應(yīng)持續(xù)到證實(shí)腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)為止。本品應(yīng)口服，飯前飯后皆可，因?yàn)槭澄飳?duì)其吸收程度沒(méi)有影響。如果漏服，患者記起時(shí)應(yīng)立即補(bǔ)服。但是如果已經(jīng)幾乎到了下一次服藥時(shí)間，則應(yīng)跳過(guò)這次漏服的劑量，按規(guī)則的服藥時(shí)間表服藥。劑量不得加倍，因?yàn)樵谌談┝砍�過(guò)2.5mg推薦劑量時(shí)，觀察到全身暴露超過(guò)劑量比例（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。特殊人群肝功能受損對(duì)于輕到中度肝功能受損（Child-Pugh評(píng)分A或B）的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。重度肝功能受損（Child-Pugh評(píng)分C）患者的數(shù)據(jù)不充分，但這些患者如需使用，應(yīng)在密切監(jiān)測(cè)下用藥（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】及【藥代動(dòng)力學(xué)】）。腎功能受損對(duì)于腎功能受損但肌酐清除率CLcr≥10ml/min的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。腎功能受損且CLcr

通用名稱(chēng)：
來(lái)曲唑片

功能主治：
?對(duì)絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。
對(duì)已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類(lèi)患者雌激素或孕激素受體陽(yáng)性。
治療絕經(jīng)后、雌激素受體陽(yáng)性、孕激素受體陽(yáng)性或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應(yīng)為自然絕經(jīng)或人工誘導(dǎo)絕經(jīng)。

用法用量：
本品的推薦劑量為2.5mg，每日一次。
以本品作為輔助治療時(shí)，應(yīng)服用5年或直到病情復(fù)發(fā)（以先發(fā)生為準(zhǔn)）。在來(lái)曲唑?qū)Ρ人�莫昔芬作為輔助治療的大型關(guān)鍵研究中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物序貫給藥與來(lái)曲唑持續(xù)用藥5年相比，療效或安全性方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)。
對(duì)于已經(jīng)接受他莫昔芬輔助治療5年的患者，應(yīng)連續(xù)服用本品直到病情復(fù)發(fā)。對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病患者，本品的治療應(yīng)持續(xù)到證實(shí)腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)為止。
本品應(yīng)口服，飯前飯后皆可，因?yàn)槭澄飳?duì)其吸收程度沒(méi)有影響。
如果漏服，患者記起時(shí)應(yīng)立即補(bǔ)服。但是如果已經(jīng)幾乎到了下一次服藥時(shí)間，則應(yīng)跳過(guò)這次漏服的劑量，按規(guī)則的服藥時(shí)間表服藥。劑量不得加倍，因?yàn)樵谌談┝砍�過(guò)2.5mg推薦劑量時(shí)，觀察到全身暴露超過(guò)劑量比例（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。
特殊人群
肝功能受損
對(duì)于輕到中度肝功能受損（Child-Pugh評(píng)分A或B）的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。重度肝功能受損（Child-Pugh評(píng)分C）患者的數(shù)據(jù)不充分，但這些患者如需使用，應(yīng)在密切監(jiān)測(cè)下用藥（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】及【藥代動(dòng)力學(xué)】）。
腎功能受損
對(duì)于腎功能受損但肌酐清除率CLcr≥10ml/min的患者，無(wú)需調(diào)整劑量。腎功能受損且CLcr<10ml/min的患者的數(shù)據(jù)不充分（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】及【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

劑型：
片劑

不良反應(yīng)：
安全性特征總結(jié)
本品在所有接受一線治療和二線治療的晚期乳腺癌患者中，以及接受輔助治療和接受他莫昔芬標(biāo)準(zhǔn)輔助治療后接受后續(xù)強(qiáng)化輔助治療的早期乳腺癌患者中均顯示良好的安全性。約81%接受輔助治療的患者（本品和他莫昔芬對(duì)照組），87-88%序貫治療組患者，中位治療持續(xù)時(shí)間60個(gè)月；80%接受后續(xù)強(qiáng)化輔助治療的患者（本品和安慰劑對(duì)照組，中位治療持續(xù)時(shí)間60個(gè)月）和三分之一接受本品治療的晚期轉(zhuǎn)移以及新輔助治療患者均發(fā)生不良反應(yīng)。臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)為輕度到中度，并且許多不良反應(yīng)與雌激素剝奪相關(guān)。
臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為潮熱，關(guān)節(jié)痛、惡心和疲勞。很多不良反應(yīng)是因?yàn)榇萍に貏儕Z所致的正常藥理作用（如，潮熱、脫發(fā)和陰道出血）。表1列出的不良反應(yīng)來(lái)源于臨床研究和上市后報(bào)告。
表1列表總結(jié)了臨床試驗(yàn)中和上市后報(bào)告中使用本品的不良反應(yīng)
不良反應(yīng)按照發(fā)生的頻率分類(lèi)，首先是最常發(fā)生的，使用以下習(xí)慣表達(dá)：很常見(jiàn)：≥10%；常見(jiàn)：≥1%，<10%；不常見(jiàn)：≥0.1%，<1%；少見(jiàn)：≥0.01%，<0.1%；罕見(jiàn)：<0.01%；未知（根據(jù)已獲得的數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì)）。
表1藥物不良反應(yīng)

1僅在治療轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)報(bào)告了這一藥物不良反應(yīng)。
2根據(jù)FACE研究數(shù)據(jù)確定頻率
3在一些病例中，跌倒報(bào)告為其他不良事件的結(jié)果，如頭暈和眩暈
選擇的藥物不良反應(yīng)的描述
心臟不良反應(yīng)
在作為輔助治療時(shí)，除了表6所列的數(shù)據(jù)之外，本品和他莫昔芬（中位治療持續(xù)時(shí)間5年）還分別報(bào)告了以下不良事件：需要手術(shù)治療的心絞痛（1.0%對(duì)比1.0%）；心衰（1.1%對(duì)比0.6%）；高血壓（5.6%對(duì)比5.7%）；腦血管意外/短暫性腦缺血發(fā)作（2.1%對(duì)比1.9%）。
在作為后續(xù)強(qiáng)化輔助治療時(shí)，本品（中位治療持續(xù)時(shí)間5年）和安慰劑（中位治療持續(xù)時(shí)間3年）分別報(bào)告：需要手術(shù)治療的心絞痛（0.8%對(duì)比0.6%）；新發(fā)或惡化的心絞痛（1.4%對(duì)比1.0%）；心肌梗塞（1.0%對(duì)比0.7%）；血栓栓塞事件*（0.9%對(duì)比0.3%）；卒中/短暫性腦缺血發(fā)作*（1.5%對(duì)比0.8%）。
標(biāo)有星號(hào)（*）的事件在兩組之間的對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
骨骼不良反應(yīng)
作為輔助治療時(shí)在骨骼方面的安全性數(shù)據(jù)見(jiàn)表6。
在作為后續(xù)強(qiáng)化輔助治療時(shí)，本品治療患者中出現(xiàn)骨折或骨質(zhì)疏松癥的患者比例（骨折10.4%，骨質(zhì)疏松癥12.2%）顯著高于安慰劑組（分別為5.8%和6.4%）。來(lái)曲唑的中位治療持續(xù)時(shí)間為5年，而安慰劑為3年。

禁忌：
對(duì)活性藥物和/或任意一種輔料過(guò)敏的患者。
絕經(jīng)前內(nèi)分泌狀態(tài)；妊娠期、哺乳期婦女（參見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】及【藥理毒理】）。

注意事項(xiàng)：
運(yùn)動(dòng)員慎用。
月經(jīng)狀態(tài)
對(duì)于絕經(jīng)狀態(tài)不明確的患者，在本品治療前應(yīng)檢測(cè)促黃體激素（LH）、促卵泡激素（FSH）和/或雌激素水平。只有確認(rèn)絕經(jīng)后內(nèi)分泌狀態(tài)的女性才能接受本品治療。
生育力
來(lái)曲唑的藥理學(xué)作用是通過(guò)抑制芳香酶來(lái)降低雌激素的產(chǎn)生。在絕經(jīng)前的女性中，抑制雌激素合成會(huì)導(dǎo)致促性腺激素（LH、FSH）水平升高。FSH升高會(huì)刺激卵泡生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致排卵。
藥物相互作用
應(yīng)避免本品與他莫昔芬、其它抗雌激素藥物或含雌激素的藥物同時(shí)使用，因?yàn)檫@些藥物會(huì)降低來(lái)曲唑的藥理學(xué)作用。這一相互作用的機(jī)制尚不清楚（參見(jiàn)【藥物相互作用】）。
骨骼影響
使用本品時(shí)，有骨質(zhì)疏松癥和/或骨折的報(bào)告。因此，建議在治療期間監(jiān)測(cè)全身骨骼健康（參見(jiàn)【不良反應(yīng)】和【藥理毒理】）。
腎功能受損
沒(méi)有在肌酐清除率<10ml/min的女性中使用過(guò)來(lái)曲唑，在這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎權(quán)衡本品治療可能的益處及潛在的危險(xiǎn)性。
肝功能受損
重度肝功能受損（Child-Pugh評(píng)分C）的患者中，其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志愿者的2倍，因此應(yīng)對(duì)這些患者嚴(yán)密觀察（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
在應(yīng)用本品過(guò)程中可觀察到用藥相關(guān)的疲乏和頭暈，偶爾觀察到嗜睡，因此應(yīng)提醒患者當(dāng)駕駛車(chē)輛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)注意。

成份：
本品活性成份為來(lái)曲唑。
化學(xué)名稱(chēng)：4,4’[(1H-1,2,4-三唑-1-基)-亞甲基]-雙-芐腈

分子式：C17H11N5
分子量：285.3

性狀：
本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
本品禁用于妊娠期女性（參見(jiàn)【禁忌】）。
妊娠期女性使用本品可能引起胎兒損害。如果妊娠期間使用本品或如果患者在使用本品時(shí)發(fā)生妊娠，則患者應(yīng)獲悉對(duì)胎兒的可能風(fēng)險(xiǎn)。
尚未對(duì)使用本品的妊娠期女性開(kāi)展臨床試驗(yàn)。但是上市后有在妊娠期間曾服用本品的母親發(fā)生自然流產(chǎn)和嬰兒先天畸形的報(bào)告（參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。大鼠中的生殖毒性研究證實(shí)本品誘發(fā)了胚胎毒性和胎兒毒性以及致畸性。在大鼠和家兔中，使用本品劑量遠(yuǎn)小于以mg/m2計(jì)的最大推薦人體劑量（MHRD）造成了不良妊娠結(jié)果，包括先天畸形。觀察到的作用包括植入后的懷孕損失和再吸收增加，活胎更少，以及影響腎臟和骨骼系統(tǒng)的胎兒畸形。
已有個(gè)案報(bào)道，妊娠期女性在超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥使用本品（不孕治療、排卵誘導(dǎo)）后導(dǎo)致嬰兒出生缺陷（陰唇融合、性器官不明）。
動(dòng)物研究數(shù)據(jù)
在胚胎-胎崽發(fā)育研究中，懷孕大鼠在器官形成期間經(jīng)口接受本品0.03mg/kg/天。大鼠生殖研究顯示，器官形成期間來(lái)曲唑劑量＞0.003mg/kg時(shí)發(fā)生胚胎毒性和胎崽毒性，該劑量等于或大于MHRD的1/100（以mg/m2計(jì)）。在劑量≥0.003mg/kg時(shí)觀察到的胚胎和胎崽毒性作用包括子宮內(nèi)死亡、再吸收增加、植入后損失增加、活胎數(shù)量減少以及包括腎乳頭縮短、輸尿管擴(kuò)張、水腫和骨骼變異的胎崽畸形。相當(dāng)于MHRD的1/10（以mg/m2計(jì)）的0.03mg/kg的來(lái)曲唑劑量能夠產(chǎn)生畸形并導(dǎo)致胎崽圓頂頭和頸部/中心椎骨融合。
在胚胎-胎崽發(fā)育研究中的懷孕家兔中，經(jīng)口給藥劑量＞0.006mg/kg/天的來(lái)曲唑與胚胎毒性和胎崽毒性的體征有關(guān)，癥狀表現(xiàn)為再吸收增加、植入后損失增加和活胎數(shù)量減少。沒(méi)有致畸性證據(jù)。
哺乳
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
本品禁用于哺乳期女性（參見(jiàn)【禁忌】）。
來(lái)曲唑是否能夠分泌入人乳汁中尚不清楚。目前沒(méi)有本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒或?qū)γ谌橛绊懙南嚓P(guān)數(shù)據(jù)。由于許多藥物能夠分泌到人乳汁中，并且本品存在導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)嬰兒不良反應(yīng)的可能性，因此應(yīng)告知哺乳期女性在哺乳期服藥對(duì)孩子的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)將哺乳對(duì)發(fā)育和健康的益處與母親對(duì)本品的臨床需求以及本品或潛在母體環(huán)境對(duì)母乳喂養(yǎng)孩子產(chǎn)生的任何潛在不良作用一起綜合考慮。
動(dòng)物研究數(shù)據(jù)
大鼠暴露于0.003mg/kg/天的來(lái)曲唑與雄性后代的生殖性能受損有關(guān)。對(duì)雌性后代的生殖性能無(wú)影響。
有生育可能的女性和男性
避孕
對(duì)于有妊娠可能的女性，包括圍絕經(jīng)期或者絕經(jīng)不久的女性，醫(yī)師應(yīng)告知這些患者充分避孕的必要性，直到患者完全達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)。
應(yīng)告知有生育可能的女性，人體數(shù)據(jù)和動(dòng)物研究已顯示本品對(duì)發(fā)育中的胎兒有害。有生育可能并有性行為的女性應(yīng)在使用本品治療期間以及停止使用本品治療后持續(xù)20天（5xT?）采取有效的避孕措施（妊娠率低于1%的方法）。
不孕
大鼠的生育力研究顯示，來(lái)曲唑在相對(duì)于人的劑量時(shí)對(duì)雄性和雌性生育力有不良作用。哺乳期大鼠暴露于低達(dá)0.003mg/kg/天的來(lái)曲唑時(shí)與雄性后代的生育力受損有關(guān)。對(duì)雌性后代的生育力無(wú)影響。
在幼鼠研究中，在所有劑量（最低劑量為0.003mg/kg/天）下生育力下降均伴有腦垂體肥大和睪丸改變，包括輸精管上皮退行性變和雌性大鼠生殖道萎縮。除雌性大鼠骨骼大小以及睪丸的形態(tài)學(xué)改變之外，其余所有影響至少是部分可逆的。根據(jù)動(dòng)物研究，本品可能損害有生育可能的男性的生育力。

兒童用藥：
來(lái)曲唑不能應(yīng)用于兒童或青少年。

老年用藥：
老年患者無(wú)須調(diào)整劑量。

藥物相互作用：
來(lái)曲唑主要通過(guò)肝臟代謝，由細(xì)胞色素P450酶CYP3A4和CYP2A6介導(dǎo)來(lái)曲唑的代謝清除。因此，影響CYP3A4和CYP2A6的藥物會(huì)影響來(lái)曲唑的全身消除。來(lái)曲唑與其代謝酶CYP3A4的親和力較低，因?yàn)樵撁冈谝话闩R床情況下來(lái)曲唑穩(wěn)態(tài)血漿濃度的150倍以上時(shí)尚無(wú)法達(dá)到飽和。
可能會(huì)提高來(lái)曲唑血清濃度的藥物
CYP3A4和CYP2A6抑制劑的作用會(huì)減少來(lái)曲唑的代謝，從而增加來(lái)曲唑的血漿濃度，合并給藥這些酶的強(qiáng)抑制劑（CYP3A4強(qiáng)抑制劑：包括但不限于酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，利托那韋，克拉霉素和泰利霉素；CYP2A6（例如：甲氧沙林））可能增加來(lái)曲唑的暴露。因此，對(duì)服用CYP3A4和CYP2A6強(qiáng)抑制劑的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎。
可能會(huì)降低來(lái)曲唑血清濃度的藥物
CYP3A4和CYP2A6誘導(dǎo)劑的作用會(huì)增加來(lái)曲唑的代謝，從而降低來(lái)曲唑的血漿濃度，合并給藥CYP3A4誘導(dǎo)劑（例如：苯妥英，利福平，卡馬西平，苯巴比妥和圣約翰草）可能減少來(lái)曲唑的暴露。因此，對(duì)服用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎。沒(méi)有已知的CYP2A6的藥物誘導(dǎo)劑。
本品（2.5mg）與他莫昔芬20mg每天一次同時(shí)給藥導(dǎo)致來(lái)曲唑血漿濃度平均下降38%。本品作為乳腺癌二線治療的臨床試驗(yàn)表明，如果在他莫昔芬給藥之后立即服用本品，即不會(huì)提高本品的治療作用，也不會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)增多。這一相互作用的機(jī)制尚不清楚。
可能會(huì)被來(lái)曲唑改變?nèi)�身血清濃度的藥�?br/>在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，來(lái)曲唑會(huì)抑制細(xì)胞色素P450同工酶CYP2A6，并且中度抑制CYP2C19，但其臨床意義尚不清楚。因此，當(dāng)來(lái)曲唑與主要依靠CYP2C19消除并且治療窗較窄的藥物（如苯妥英、氯吡格雷）同時(shí)使用時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。尚不知治療窗狹窄的CYP2A6底物。
本品與西咪替�。–YP2C19和CYP3A4的己知非特定性抑制劑）和華法林（CYP2C19的敏感底物并且治療窗狹窄，在來(lái)曲唑的目標(biāo)人群中通常聯(lián)合使用）的相互作用臨床研究表明，本品與這些藥物同時(shí)使用不會(huì)引起臨床顯著的藥物相互作用。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的審查結(jié)果表明，沒(méi)有與其他常用處方藥物發(fā)生其他臨床相關(guān)的相互作用的證據(jù)。

藥理作用：
藥理作用
部分乳腺腫瘤的生長(zhǎng)受到雌激素的刺激，或者依賴(lài)于雌激素的存在。激素反應(yīng)性乳腺癌（即雌激素和/或黃體酮受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不詳）的治療包括各種降低雌激素水平（卵巢切除術(shù)、腎上腺切除術(shù)、垂體切除術(shù)）或抑制雌激素作用（抗雌激素藥物和孕激素類(lèi)藥物）的治療。在一些女性患者中，這些介入治療導(dǎo)致腫瘤體積縮小或腫瘤生長(zhǎng)進(jìn)展延遲。
在絕經(jīng)后女性中，雌激素主要來(lái)自于芳香化酶的作用，芳香化酶將腎上腺雄激素（主要是雄烯二酮和睪酮）轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。因此，通過(guò)特異性地抑制芳香化酶可以抑制周?chē)�組織和癌組織本身的雌激素生物合成。
來(lái)曲唑是芳香化酶系統(tǒng)的一種非類(lèi)固醇競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，它能抑制從雄激素到雌激素的轉(zhuǎn)化。在無(wú)腫瘤或荷瘤的成年雌性動(dòng)物中，來(lái)曲唑在降低子宮重量、提高血清LH和導(dǎo)致雌激素依賴(lài)性腫瘤的消退方面與卵巢切除術(shù)同等有效。與卵巢切除術(shù)相比，來(lái)曲唑治療不會(huì)導(dǎo)致血清FSH上升。來(lái)曲唑可以選擇性地抑制性腺類(lèi)固醇生成，但是對(duì)腎上腺鹽皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素的生成沒(méi)有顯著作用。
來(lái)曲唑通過(guò)與細(xì)胞色素P450酶中的亞鐵血紅素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來(lái)抑制芳香化酶，從而降低所有組織中的雌激素生物合成。經(jīng)來(lái)曲唑治療的女性患者的血清雌素酮、雌二醇和硫酸雌素酮顯著降低，而對(duì)腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇、醛固酮或甲狀腺激素的合成沒(méi)有顯著影響。
毒理研究
遺傳毒性：來(lái)曲唑Ames試驗(yàn)、大腸桿菌試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性；CHOK1和CCL61中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性。
生殖毒性：在小鼠、大鼠和犬重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，當(dāng)劑量分別為0.6、0.1和0.03mg/kg（按體表面積計(jì)算，分別約為人體臨床每日最大推薦劑量的1倍、0.4倍和0.4倍）時(shí)，可見(jiàn)雌性動(dòng)物出現(xiàn)性冷淡，雌雄動(dòng)物均出現(xiàn)生殖系統(tǒng)萎縮。
雌性大鼠從交配前2周至妊娠第6天經(jīng)口給予來(lái)曲唑，劑量≥0.03mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，約為臨床推薦劑量的0.1倍）時(shí)，交配成功和妊娠率降低。劑量≥0.003mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，約為人體臨床推薦劑量的0.01倍）時(shí)，著床前丟失增加。
妊娠大鼠在器官形成期給予來(lái)曲唑，劑量≥0.003mg/kg（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于人體臨床每日最大推薦劑量的0.01倍）時(shí)具有胚胎毒性和胎仔毒性，表現(xiàn)為：宮內(nèi)死亡，吸收胎、著床后丟失增加，活胎數(shù)減少和胎仔畸形（包括腎乳頭缺失或短�。�，輸尿管擴(kuò)張、水腫，額骨和跖骨骨化不全。來(lái)曲唑在大鼠中具有致畸性，在劑量為0.03mg/kg（按體表面積計(jì)算，約為臨床每日最大推薦劑量的0.1倍）時(shí)，可見(jiàn)胎仔圓頭畸形和頸椎/椎體融合。
兔中來(lái)曲唑在劑量≥0.002mg/kg時(shí)可見(jiàn)胚胎毒性，0.002mg/kg時(shí)可見(jiàn)胎仔毒性（按體表面積計(jì)算，分別相當(dāng)于臨床每日最大推薦劑量的1/100000和1/10000）。胎仔畸形包括顱骨、胸骨、前肢和后肢骨骨化不全。
幼年大鼠（出生后第7天）經(jīng)口給予來(lái)曲唑0.003、0.03、0.3mg/kg/日，連續(xù)12周，在藥物暴露量低于臨床劑量2.5mg/日的預(yù)期暴露量時(shí)，可見(jiàn)對(duì)骨骼/生長(zhǎng)的不良影響（骨成熟，骨密度）、對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌和生殖發(fā)育的干擾。生育力下降伴隨出現(xiàn)腦下垂體過(guò)度增大和睪丸變化（包括輸精管上皮退化）和雌性動(dòng)物生殖系統(tǒng)萎縮。該研究中，停藥42天后，在相當(dāng)于臨床暴露量的劑量組中，組織病理學(xué)變化不可逆。
致癌性：小鼠致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予來(lái)曲唑0.6~60mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，約為臨床每日最大推薦劑量的1~100倍），連續(xù)2年，可見(jiàn)良性卵巢間質(zhì)瘤的發(fā)生率劑量相關(guān)性上升。如果將生存期較短的高劑量組排除，雌性動(dòng)物中同時(shí)出現(xiàn)肝細(xì)胞腺瘤和肝細(xì)胞癌的趨勢(shì)顯著。在另外一項(xiàng)試驗(yàn)中，小鼠給藥劑量為60mg/kg/日時(shí)，血漿AUC0-12h比乳腺癌患者推薦劑量下血漿AUC0-12h高55倍。
大鼠致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予來(lái)曲唑0.1~10mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，約為臨床每日最大推薦劑量的0.4~40倍），連續(xù)2年，給藥劑量10mg/kg/日時(shí)，良性卵巢間質(zhì)瘤發(fā)生率上升。雌性大鼠在劑量≥0.1mg/kg/日時(shí)可見(jiàn)卵巢增生。在劑量為10mg/kg/日時(shí)，大鼠中的血漿AUC0-24h比乳腺癌患者推薦劑量下血漿AUC0-12h高80倍。
在小鼠和大鼠中觀察到的良性卵巢間質(zhì)瘤可能與抑制雌激素合成的藥理作用有關(guān)，也可能是循環(huán)雌激素下降引起促黃體激素上升導(dǎo)致的。

藥物過(guò)量：
曾有來(lái)曲唑過(guò)量的個(gè)案報(bào)道。目前尚不知道有特殊治療，治療應(yīng)為對(duì)癥治療和支持治療。

臨床試驗(yàn)：
以下臨床試驗(yàn)資料主要來(lái)自國(guó)外進(jìn)行的臨床研究。
輔助治療
研究BIG1-98(CFEM3450019)
研究BIG1-98是一項(xiàng)在超過(guò)8000例絕經(jīng)后受體陽(yáng)性的早期乳腺癌患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲研究，患者隨機(jī)分組接受下列某一種治療：A.他莫昔芬5年；B.來(lái)曲唑5年；C.他莫昔芬2年，隨后接受來(lái)曲唑3年；D.來(lái)曲唑2年，隨后接受他莫昔芬3年。
主要研究終點(diǎn)是無(wú)病生存期（DFS），次要研究終點(diǎn)是至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間（TDM），無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DDFS），總生存期（OS），無(wú)全身疾病生存期（SDFS），侵襲性對(duì)側(cè)乳腺癌和乳腺癌復(fù)發(fā)的時(shí)間。
中位隨訪期26和60個(gè)月時(shí)的有效性結(jié)果
表2中的數(shù)據(jù)反映了主要核心分析結(jié)果，包括來(lái)單藥治療組（A組和B組）及兩個(gè)換藥組（C組和D組）在中位治療持續(xù)時(shí)間24個(gè)月和中位隨訪期26個(gè)月，以及中位治療持續(xù)時(shí)間32個(gè)月和中位隨訪期60個(gè)月的數(shù)據(jù)。
來(lái)曲唑組和他莫昔芬組的5年DFS率分別為84%和81.4%。
表2主要核心分析：中位隨訪期26和60個(gè)月的無(wú)病生存和總生存期（ITT人群）

HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=置信區(qū)間。
1Logrank檢驗(yàn)，根據(jù)隨機(jī)治療選擇和是否使用化療來(lái)分層。
2DFS事件：區(qū)域局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，侵襲性對(duì)側(cè)乳腺癌，第二（非乳腺）原發(fā)腫瘤，任何原因?qū)е碌乃劳銮覠o(wú)既往癌癥事件。
3死亡數(shù)
中位隨訪期96個(gè)月時(shí)單藥治療組分析的有效性結(jié)果
來(lái)曲唑?qū)Ρ人�莫昔芬（輔助治療的中位持續(xù)時(shí)間為5年）的單藥治療組療效分析（MAA）的長(zhǎng)期更新見(jiàn)表3。
表3單藥治療組分析：中位隨訪期96個(gè)月時(shí)的無(wú)病生存期和總生存期（ITT人群）

1Logrank檢驗(yàn)，根據(jù)隨機(jī)治療選擇和是否使用化療來(lái)分層。
2DFS事件：區(qū)域局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，侵襲性對(duì)側(cè)乳腺癌，第二（非乳腺）原發(fā)腫瘤，任何原因?qū)е碌乃劳銮覠o(wú)既往癌癥事件。
3死亡數(shù)
4他莫昔芬組揭盲后，他莫昔芬組的觀察結(jié)果在選擇性改用來(lái)曲唑的日期時(shí)截尾。

序貫治療分析（STA）
序貫治療分析（STA）闡明了研究BIG1-98的第二個(gè)主要問(wèn)題，即他莫昔芬和來(lái)曲唑的序貫治療是否優(yōu)于單藥治療。分析發(fā)現(xiàn)換藥組的無(wú)病生存期、總生存期、無(wú)全身疾病生存期或無(wú)遠(yuǎn)端疾病生存期與單藥治療組的相比并無(wú)顯著差異（表4）。
表4來(lái)曲唑?yàn)槭子脙?nèi)分泌治療藥物的患者的無(wú)病生存期的序貫治療分析（STA換藥人群）

1根據(jù)方案定義，包括第二非乳腺原發(fā)腫瘤，在換藥后/2年后的事件數(shù)量。
2根據(jù)是否使用化療進(jìn)行了調(diào)整。
隨機(jī)成對(duì)比較的任何序貫治療分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)病生存期、總生存期、無(wú)全身疾病生存期或無(wú)遠(yuǎn)端疾病生存期均無(wú)顯著差異（表5）。
表5無(wú)病生存期的隨機(jī)成對(duì)比較（STA-R）的序貫治療分析（ITTSTA-R人群）

1根據(jù)是否使用化療進(jìn)行了調(diào)整。
2626名(40%)患者在2005年他莫昔芬組揭盲后改用來(lái)曲唑。
表6和表7提供了來(lái)曲唑?qū)Ρ人�莫昔芬單藥治療與來(lái)曲唑-他莫昔芬序貫治療之間的顯著差異的信息。
表6來(lái)曲唑?qū)Ρ人�莫昔芬作為單藥輔助治療——存在顯著差異的不良事件

表7序貫治療對(duì)比來(lái)曲唑單藥治療——存在顯著差異的不良事件

研究D2407（CFEM345D2407）
研究D2407是一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、多中心、上市批準(zhǔn)后進(jìn)行的安全性研究，目的是比較來(lái)曲唑與他莫昔芬輔助治療對(duì)骨密度（BMD）和血清脂質(zhì)指標(biāo)的影響。共有263例患者隨機(jī)接受來(lái)曲唑治療5年（133名絕經(jīng)后女性），或在他莫昔芬治療2年后接受來(lái)曲唑治療3年（130名患者）。BMD和血清脂質(zhì)的所有評(píng)估均在專(zhuān)科中心實(shí)驗(yàn)室治療設(shè)盲的情況下開(kāi)展。BMD和血清脂質(zhì)的主要分析在第2年。
在第二年，主要終點(diǎn)方面觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異；腰椎（L2-L4）BMD顯示，來(lái)曲唑組中位降低4.1%，他莫昔芬組中位增加0.3%。全髖BMD結(jié)果與腰椎BMD結(jié)果類(lèi)似，但差異無(wú)顯著性。
在5年的治療中，基線BMD正�；颊邲](méi)有一例出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，一例基線骨質(zhì)減少的患者（T評(píng)分-1.9）在治療期間出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松（中心審查評(píng)估結(jié)果）。
5年治療結(jié)束時(shí)，兩組間的治療差異有所減少，比如在方案定義的臨床相關(guān)BMD相關(guān)變化方面，兩組總體并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在BMD和骨骼事件方面仍存在明顯差異。在基線T評(píng)分正常的患者中，來(lái)曲唑組患者較序貫治療組有更多患者在一年內(nèi)腰椎BMD下降至少6%或在整個(gè)治療期內(nèi)累計(jì)下降至少8%。盡管在骨折方面，總體上兩個(gè)治療組之間并無(wú)顯著差異，但序貫治療組有3/4的骨折發(fā)生于改用來(lái)曲唑之后。臨床骨折和即將發(fā)生的骨折更易發(fā)生于骨骼受損的患者，即基線BMD的T評(píng)分更低的患者以及有骨折病史的患者。
他莫昔芬組在6個(gè)月時(shí)總膽固醇水平（空腹）中位下降16%，并且在他莫昔芬治療持續(xù)期間一直保持這一水平。在來(lái)曲唑組，整個(gè)治療期間總膽固醇水平相對(duì)穩(wěn)定。他莫昔芬組低密度脂蛋白膽固醇（LDL）水平下降但來(lái)曲唑組保持穩(wěn)定。因此，在研究的前2年中，他莫昔芬較來(lái)曲唑在總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇：低密度脂蛋白膽固醇（HDL：LDL）比率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。兩個(gè)治療組之間甘油三酯無(wú)顯著差異。
研究FACE（CFEM345D2411）
CFEM345D2411是一項(xiàng)對(duì)本品和阿那曲唑進(jìn)行臨床評(píng)估（FACE）的開(kāi)放、隨機(jī)、多中心IIIb研究，在激素受體陽(yáng)性和淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌的絕經(jīng)女性中比較來(lái)曲唑和阿那曲唑的輔助治療。根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)和HER-2狀態(tài)進(jìn)行隨機(jī)化分層。意向治療人群（ITT）由共4136名患者組成（2061名患者接受來(lái)曲唑，2075名患者接受阿那曲唑）。安全性分析集由4111名患者組成（2049名患者接受來(lái)曲唑，2062名患者接受阿那曲唑）。
研究治療的中位暴露時(shí)間是60個(gè)月（按照計(jì)劃5年）。中位隨訪期約65個(gè)月。36.1%來(lái)曲唑組患者和38.1%阿那曲唑組患者在未滿5年時(shí)終止治療。
研究主要目的是比較無(wú)病生存（DFS）率。該研究設(shè)計(jì)從以事件為基礎(chǔ)修改為以時(shí)間為基礎(chǔ)，主要是因?yàn)樵撗芯恐械腄FS事件發(fā)生率低，統(tǒng)計(jì)學(xué)很難檢測(cè)治療組之間微弱的DFS差。次要有效性參數(shù)是總生存期（OS）、至發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移時(shí)間、至發(fā)生對(duì)側(cè)乳腺癌時(shí)間以及遠(yuǎn)期DFS。在任何有效性終點(diǎn)未觀察到顯著差異。來(lái)曲唑組降低了預(yù)計(jì)7%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR0.93；95%CI0.80，1.07，P=0.31）。OS兩組并無(wú)顯著不同。來(lái)曲唑組死亡率為11.4%，阿那曲唑組死亡率為11.7%。
后續(xù)強(qiáng)化輔助治療
研究MA-17（CFEM345MA17）
在一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究（MA-17）中，5100多名完成他莫昔芬輔助治療（4.5至6年）后受體陽(yáng)性或受體狀態(tài)不詳?shù)脑�發(fā)性乳腺癌絕經(jīng)后患者隨機(jī)接受來(lái)曲唑或安慰劑治療為期5年。
主要終點(diǎn)是無(wú)病生存期，定義是從隨機(jī)直至最早發(fā)生區(qū)域局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、或?qū)��?cè)乳腺癌之間的時(shí)間。
中位隨訪28個(gè)月時(shí)進(jìn)行主要分析（25％的患者隨訪至38個(gè)月）顯示，與安慰劑比較來(lái)曲唑使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低42%（風(fēng)險(xiǎn)比0.58；95%CI：0.45-0.76；P=0.00003）。且無(wú)論淋巴結(jié)狀態(tài)，來(lái)曲唑較安慰劑均明顯獲益。在總生存期方面未見(jiàn)顯著差異（來(lái)曲唑組51例死亡；安慰劑組62例死亡；HR0.82；95%CI：0.56-1.19）。
因此，該研究在首次期中分析之后進(jìn)行揭盲，繼續(xù)以開(kāi)放的形式進(jìn)行研究，允許安慰劑組患者改用來(lái)曲唑治療，最多為期5年。未選擇換藥的患者后續(xù)僅進(jìn)行觀察。60%以上的符合標(biāo)準(zhǔn)患者（即在揭盲時(shí)無(wú)疾�。┻x擇改用來(lái)曲唑。最終分析包括在完成他莫昔芬輔助治療后在中位時(shí)間31個(gè)月（范圍12-106個(gè)月）時(shí)從安慰劑改為來(lái)曲唑的1551名女性患者。換藥后來(lái)曲唑的中位治療持續(xù)時(shí)間為40個(gè)月。
中位隨訪62個(gè)月的更新最終分析證實(shí)，與安慰劑組相比，來(lái)曲唑組乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

表8無(wú)病生存期和總生存期（經(jīng)修改的ITT人群數(shù)據(jù)1）

在MA-17骨骼分項(xiàng)研究中，患者同時(shí)接受鈣和維生素D，發(fā)現(xiàn)來(lái)曲唑治療患者自基線的BMD下降幅度大于安慰劑治療患者。唯一具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異的結(jié)果出現(xiàn)在第2年，為全髖BMD的對(duì)比（來(lái)曲唑組中位降幅3.8%對(duì)比安慰劑組中位降幅2.0%）。
在MA-17血脂分項(xiàng)研究中，總膽固醇或任何血脂指標(biāo)在來(lái)曲唑和安慰劑之間均無(wú)顯著差異。
在更新的生活質(zhì)量分項(xiàng)研究中，身體方面的總分或精神方面的總分，或SF-36分析中任何模塊的評(píng)分，在兩種治療之間均無(wú)顯著差異。在圍絕經(jīng)期生活質(zhì)量分析（MENQOL）中，來(lái)曲唑組中受雌激素剝奪產(chǎn)生的癥狀（通常發(fā)生于治療的第一年）-面色潮紅和陰道出血影響最大的患者比例顯著高于安慰劑組。在兩個(gè)治療組中均有大部分患者出現(xiàn)的癥狀為肌肉疼痛，兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，對(duì)比結(jié)果對(duì)安慰劑組更有利。
研究MA-17R（CFEM345MA17E1）
CFEM345MA17E1（MA-17R）是加拿大國(guó)家癌癥研究所（NCIC）臨床試驗(yàn)小組（CTG）在美國(guó)和加拿大發(fā)起的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究，旨在比較來(lái)曲唑和安慰劑在早期乳腺癌女性，用于完成五年輔助芳香酶抑制劑（AI）治療后的治療，無(wú)論AI是作為初始治療或他莫昔芬之后的序貫治療（包括已參與MA-17研究的女性）。該研究根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)、既往輔助化療情況、末次AI治療給藥和隨機(jī)化之間的間隔，以及既往他莫昔芬治療持續(xù)時(shí)間進(jìn)行隨機(jī)化分層，共有1918名絕經(jīng)后女性入組（每個(gè)治療組959名患者）。
入組患者中位年齡是65歲。入組前患者初次診斷乳腺癌的中位時(shí)間是10.6年。患者入組前服用他莫昔芬的中位時(shí)間是5年，接受AI治療的中位時(shí)間是5年。研究治療的中位持續(xù)時(shí)間是5年，中位隨訪期是中位6.3年。
主要有效性終點(diǎn)是無(wú)病生存期（DFS），即乳腺癌復(fù)發(fā)事件或?qū)��?cè)乳腺癌事件，但不包括死亡事件。
在中位時(shí)間為6.3年的隨訪期中，來(lái)曲唑組中發(fā)生67例DFS事件，安慰劑組中發(fā)生98例（HR0.66；95%CI0.48，0.91，P=0.01）。與安慰劑相比，來(lái)曲唑組顯著降低對(duì)側(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)（HR0.42；95%CI0.22，0.81；P=0.007）�？偵�存兩組沒(méi)有顯著差異（HR0.97；95%CI0.73，1.28；P=0.83）。
一線治療
研究CFEM345CP025
進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、對(duì)照研究，對(duì)比來(lái)曲唑2.5mg與他莫昔芬20mg作為晚期乳腺癌絕經(jīng)后女性患者的一線治療的情況。在907名女性患者中發(fā)現(xiàn)，在疾病進(jìn)展的時(shí)間（主要終點(diǎn)）和總客觀緩解率，治療失敗的時(shí)間和臨床獲益方面，來(lái)曲唑都優(yōu)于他莫昔芬。結(jié)果的總結(jié)見(jiàn)表9。
表9在中位隨訪32個(gè)月時(shí)的結(jié)果

不考慮是否給予了輔助抗雌激素治療的統(tǒng)計(jì)結(jié)果得出，來(lái)曲唑組疾病進(jìn)展的時(shí)間顯著更晚，緩解率顯著更高。不考慮乳腺癌的主要位置的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也得出，來(lái)曲唑組疾病進(jìn)展的時(shí)間顯著更晚。在僅存在軟組織疾病的患者中，來(lái)曲唑治療患者的疾病進(jìn)展的中位時(shí)間為12.1個(gè)月，他莫昔芬治療患者為6.4個(gè)月；在存在臟器轉(zhuǎn)移的患者中，來(lái)曲唑治療患者的疾病進(jìn)展的中位時(shí)間為8.3個(gè)月，他莫昔芬治療患者為4.6個(gè)月。
根據(jù)研究設(shè)計(jì)，患者在疾病進(jìn)展后可以改用另一種治療或退出研究。大約50%的患者交叉到另一治療組，交叉實(shí)際上在36個(gè)月內(nèi)完成。至發(fā)生交叉的中位時(shí)間為17個(gè)月（來(lái)曲唑→他莫昔芬）和13個(gè)月（他莫昔芬→來(lái)曲唑）。
來(lái)曲唑作為晚期乳腺癌的一線治療時(shí)，患者的中位總生存期為34個(gè)月，而他莫昔芬治療患者為30個(gè)月（Logrank檢驗(yàn)p=0.53，差異無(wú)顯著性）。來(lái)曲唑治療在總生存期方面不具優(yōu)勢(shì)的原因可能是研究采用了交叉設(shè)計(jì)。
二線治療
兩項(xiàng)在絕經(jīng)后、既往接受過(guò)抗雌激素治療的晚期乳腺癌患者中進(jìn)行的對(duì)照研究，分別對(duì)比了兩種劑量的來(lái)曲唑（0.5mg和2.5mg）與醋酸甲地孕酮和安魯米特的療效。
研究AR/BC2
2.5mg的來(lái)曲唑與醋酸甲地孕酮相比，在總客觀緩解率（24%對(duì)16%，p=0.04）和治療失敗時(shí)間（p=0.04）方面均顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性差異，對(duì)比結(jié)果有利于來(lái)曲唑。總生存率及疾病進(jìn)展時(shí)間在兩治療組無(wú)顯著性差異（分別為p=0.2和p=0.07）。
研究AR/BC3
2.5mg來(lái)曲唑治療組在疾病進(jìn)展時(shí)間（p=0.008）、治療失敗時(shí)間（p=0.003）和總生存期（P=0.002）等方面均顯著優(yōu)于安魯米特治療組（250mg每日兩次）。在該研究中，2.5mg來(lái)曲唑與安魯米特相比在緩解率方面無(wú)顯著性差異（p=0.06）。
研究FEM-INT-01
研究FEM-INT-01是比較來(lái)曲唑2.5mg每日一次與阿那曲唑1mg每日一次的一項(xiàng)大型IIIb/IV期隨機(jī)、多中心、開(kāi)放研究。中位疾病進(jìn)展時(shí)間是研究的主要研究終點(diǎn)，在兩個(gè)治療組之間無(wú)顯著性差異（約6個(gè)月）。來(lái)曲唑在客觀緩解率方面顯著優(yōu)于阿那曲唑（19%vs12%，P=0.013）。
男性乳腺癌
尚未研究過(guò)來(lái)曲唑用于治療男性乳腺癌的情況

藥代動(dòng)力學(xué)：
吸收
來(lái)曲唑在胃腸道吸收迅速、完全，平均絕對(duì)生物利用度為99.9%。同時(shí)進(jìn)食可輕度降低來(lái)曲唑的吸收率（中位tmax：1小時(shí)[空腹]對(duì)比2小時(shí)[進(jìn)食]；平均Cmax：129±20.3nmol/L[空腹]對(duì)比98.7±18.6nmol/L[進(jìn)食]），但對(duì)其吸收程度（AUC）無(wú)影響。對(duì)來(lái)曲唑吸收率的輕度影響被認(rèn)為有沒(méi)有臨床意義，因此，來(lái)曲唑可在進(jìn)食前、后或同時(shí)服用。
分布
60%的來(lái)曲唑與血漿蛋白結(jié)合，主要是白蛋白（55%）。來(lái)曲唑在紅細(xì)胞中的濃度是其血漿濃度的80%。應(yīng)用14C標(biāo)記的來(lái)曲唑2.5mg后，血漿中82%的放射活性物質(zhì)為原形藥物，因此全身的代謝產(chǎn)物很少。來(lái)曲唑在組織中分布迅速、廣泛，穩(wěn)態(tài)時(shí)的表觀分布容積為1.87±0.47L/kg。
生物轉(zhuǎn)化/代謝
來(lái)曲唑主要的消除途徑是轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)藥理活性的甲醇代謝物（清除率=2.1L/h），但與肝臟血流（約為90L/h）相比這個(gè)速度相對(duì)較慢。細(xì)胞色素P450同工酶3A4和2A6可將來(lái)曲唑轉(zhuǎn)化為這種代謝產(chǎn)物。少量未檢測(cè)出的代謝物的生成以及直接經(jīng)腎臟和糞便排出的藥物在來(lái)曲唑的總清除中只占很小的一部分。健康絕經(jīng)后志愿者接受2周14C標(biāo)記的來(lái)曲唑2.5mg后，從尿液中回收的放射活性物質(zhì)為應(yīng)用劑量的88.2±7.6%，而糞便中的為3.8±0.9%。直到用藥后216小時(shí)從尿液中收集到的放射活性物質(zhì)至少有75%（劑量的84.7±7.8%）為葡萄糖醛酸化的甲醇代謝物，約9%為兩種未鑒定的代謝物，6%為原形的來(lái)曲唑。
消除
血漿的終末半衰期為2-4天。每日應(yīng)用來(lái)曲唑2.5mg，在2-6周內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。穩(wěn)態(tài)水平的血漿濃度比單次應(yīng)用來(lái)曲唑的血漿濃度高近7倍，比根據(jù)單次用藥推算出的穩(wěn)態(tài)濃度高1.5-2倍，表明每日應(yīng)用來(lái)曲唑2.5mg的藥代動(dòng)力學(xué)存在輕度的非線性關(guān)系。因?yàn)橹委熤心荛L(zhǎng)期保持穩(wěn)態(tài)水平，因此推斷沒(méi)有來(lái)曲唑的持續(xù)蓄積作用。
線性/非線性
來(lái)曲唑在單次口服劑量高達(dá)10mg（劑量范圍0.01-30mg）以及日劑量高達(dá)1.0mg（劑量范圍0.1-5mg）時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量比例。在單次口服30mg后，AUC上升幅度略微超出劑量比例。與日劑量1.0mg相比，在日劑量2.5mg和5mg時(shí)，AUC分別上升了3.8倍和12倍，而不是分別上升了2.5倍和5倍。因此，推薦劑量2.5mg/日是一個(gè)邊界劑量，在該劑量時(shí)出現(xiàn)明顯的超劑量比例，而在5mg/日時(shí)，超劑量比例變得更明顯。超劑量比例有可能是代謝消除過(guò)程達(dá)到飽和引起的。在研究的所有劑量水平（0.1mg/日-5mg/日）下，給藥1-2個(gè)月過(guò)后均達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。
特殊人群
老年患者
年齡對(duì)來(lái)曲唑的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
腎功能受損
一項(xiàng)涉及16名絕經(jīng)后不同腎功能水平（24小時(shí)肌酐清除率9-116ml/min）的志愿者的研究表明，單次應(yīng)用來(lái)曲唑2.5mg后，腎功能對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。另外，在晚期癌癥患者中，腎功能不良（計(jì)算的肌酐清除率為20-50ml/min）對(duì)來(lái)曲唑的濃度無(wú)影響。除了評(píng)估腎功能受損對(duì)來(lái)曲唑的影響的上述研究之外，還對(duì)兩項(xiàng)關(guān)鍵研究（研究AR/BC2和研究AR/BC3）的數(shù)據(jù)進(jìn)行了協(xié)變量分析。計(jì)算得出的肌酐清除率（CLcr）[研究AR/BC2的范圍：19-187ml/min；研究AR/BC3的范圍：10-180ml/min]顯示與來(lái)曲唑的穩(wěn)態(tài)血漿谷濃度（Cmin）之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著關(guān)連。此外，作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療的研究AR/BC2和研究AR/BC3的數(shù)據(jù)顯示，未見(jiàn)來(lái)曲唑?qū)�CLcr有不良作用或?qū)е履I功能受損的證據(jù)。
因此，對(duì)于腎功能受損（CLcr≥10ml/min）患者無(wú)需調(diào)整劑量。重度腎功能受損（CLcr<10ml/min）患者的信息很少。
肝功能受損
一項(xiàng)涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能損害的志愿者的平均AUC比肝功能正常者高出37%，但仍在肝功能正常志愿者的范圍值之內(nèi)。一項(xiàng)對(duì)比8例肝硬化、嚴(yán)重肝功能不全的患者和8例健康志愿者單次應(yīng)用來(lái)曲唑后的藥代動(dòng)力學(xué)的研究表明，前一組患者的AUC和T1/2分別升高95%和187%。因此，可以預(yù)期在有嚴(yán)重肝功能損害的乳腺癌患者中與沒(méi)有肝損害的患者相比，來(lái)曲唑的濃度將會(huì)升高。由于在每日接受5或10mg來(lái)曲唑的患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)毒性增加，因此在有嚴(yán)重肝功能不良的患者中無(wú)須調(diào)整劑量。但是，應(yīng)對(duì)這些患者密切觀察。此外，在兩項(xiàng)涉及359例晚期乳腺癌患者的良好對(duì)照的研究中，在所研究的來(lái)曲唑濃度下未見(jiàn)腎功能受損（計(jì)算得出的肌酐清除率：20-50ml/min）或肝功能受損的影響。

貯藏：
30℃以下貯藏。避免兒童誤取。

藥品有效期：
60個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20130078

警告/警示語(yǔ)：
請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。運(yùn)動(dòng)員慎用

說(shuō)明書(shū)修訂日期：
2015-01-05